С 1908 года Ортега преподает философию, а в 1910 году получает кафедру метафизики в Мадридском университете, где и читает курсы лекций вплоть до 1936 года. Число учеников и последователей быстро растет, к началу 1930-х годов образуется «мадридская школа», просуществовавшая несколько десятилетий и сыгравшая огромную роль в развитии философской мысли в Испании и в странах Латинской Америки (куда эмигрировали после поражения Республики многие ученики Ортеги). Когда Ортега начинал свою деятельность, философии в испанских университетах попросту не существовало.
В этих условиях ему было не до «технических» сложностей: он занимался просветительством, пропагандой философии и в небольших университетских аудиториях, и в огромном здании театра (здесь он прочитал при огромном стечении публики курс «Что такое философия?»). Ортега называл себя «профессором философии in partibus infidehum»: своей задачей он считал обратить этих «язычников» в философию — этому служили и газетные статьи, и организация переводов, издательская деятельность.
Им были основаны доныне существующие журнал и издательство «Ревиста де оксиденте», где в 1920–1930-х годах и стали публиковаться лучшие произведения зарубежных философов и ученых. Именно эта благородная просветительская деятельность и является причиной многочисленных затруднений при анализе собственной концепции Ортеги. Не всегда понятно, где кончается комментарий Ортеги к трудам того или иного философа и начинается изложение его собственных идей; важнейшие из них впервые высказываются в газетной статье, в предисловии, написанном по случаю, к книжке малоизвестного поэта.
Многие работы Ортеги представляют собой либо собранные вместе газетные статьи («Восстание масс»), либо запись курса лекций («Тема нашего времени», «Вокруг Галилея», «Что такое философия?», «Человек и люди»). Ортега прекрасно понимал, что эссеистика не может заменить работы над систематическим изложением своего учения.
В 1932 году в предисловии к собранию собственных сочинений он сообщил, что для него наступает время «второго плавания» — отныне он намерен писать не только блестящие эссе, но и строго логичные трактаты, фундаментальные исследования. Однако написать задуманный трактат «Заря жизненного разума» ему не удалось, как не удалось завершить самое «техническое» свое исследование — «Идея принципа у Лейбница и эволюция дедуктивной теории». Лишь на треть, если судить по сохранившемуся плану, была написана главная работа по социологии — «Человек и люди». Помешали политические события, прервавшие труды за письменным столом и в университетской аудитории.
Ортега не был философом «не от мира сего», два тома собрания его сочинений представляют собой политическую публицистику. Некоторые его статьи имели необычайно широкий резонанс: например, статьи против военной диктатуры и монархии в 1929–1930 годах. Когда начался франкистский мятеж, Ортега, несмотря на антипатию к тогдашнему правительству, высказался в защиту законной власти, но затем, увидев воочию правый и левый террор в стране, он уехал из Испании. Начинаются годы странствий: Франция, Голландия, Аргентина, Португалия, наконец, в 1945-м Ортега возвращается на родину. Что его здесь ожидало?
Всякая гражданская война ужасна, итог испанской — миллион убитых, почти миллион эмигрантов, сотни тысяч заключенных в тюрьмы, искалеченных. Война оставила свой след и в семье Ортеги — один его сын был республиканцем и эмигрировал, другой воевал как фалангист. Почти все ученики покинули страну. Вместе с оставшимся X. Мариасом Ортега основывает в 1948 году Институт гуманитарных наук, где читает курсы по философии истории А. Тойнби, цикл лекций «Человек и люди». В Испании он жил во «внутренней эмиграции», не сказав ни единого слова в поддержку режима, но воздерживаясь и от открытой критики. Несмотря на то что всю свою сознательную жизнь Ортега не был практикующим христианином, перед смертью (19 октября 1955) он исповедался и причастился.
Трудно сказать, было ли это искренним обращением к Богу на смертном одре, или же исполнением социальных конвенций во благо семьи, а равно своих книг, которые иначе сразу же попали бы в папский индекс и сделались бы недоступными для испанского читателя. Попытка включить его книги в папский индекс все же была предпринята — сразу после смерти началась кампания в официальных средствах массовой информации, формулировки «вульгаризатор-европеист», «космополит», «развратитель юношества», «пьяная философия» и им подобные не сходили с уст «обличителей». Из философов особо отличился неотомист Сантьяго Рамирес, написавший за три года пять томов против Ортеги и его учеников.