Биографы считают пятилетие — с 1720 по 1725 год — наиболее драматичным в жизни мыслителя. Усиление преследования свободомыслящих ученых со стороны церковных властей, интриги сослуживцев, не устававших напоминать кому следует о «заблуждениях молодости» Вико (его увлечение античным атомизмом), наконец, резкое ухудшение состояния здоровья и неурядицы в семье (один из его сыновей был взят под стражу) мало благоприятствовали научным занятиям. И, несмотря на все это, творческая энергия ученого поразительна. Вслед за упомянутой дилогией он написал огромный труд в 50 листов, в котором собрал и подверг критике господствовавшие в его время заблуждения в интерпретации древнейшего периода человеческой истории.
Однако, завершив труд, он не решился публиковать свое сочинение. Впрочем, критическая работа не прошла даром, идея «новой науки» предстает перед философом с необыкновенной ясностью и во всей полноте своего значения, что позволяет ему сжато изложить суть своего открытия. Так появилась на свет главная книга его жизни — «Основания новой науки об общей природе наций, благодаря которым обнаруживаются также новые основания естественного права народов». Это произошло в Неаполе в конце 1725 года. Само название показывает, что только на этот раз автору удалось сформулировать в надлежащих терминах ту мысль, которая не давала ему покоя на протяжении двух десятилетий, сформулировать ее без затемняющих подробностей и частных приложений. Не право, не язык, не «древнейшая мудрость», взятые сами по себе, а именно «общая природа наций» лежит в основе объяснения всех остальных феноменов общественной жизни и культуры. Это не только означало выделение нового предмета, но и предполагало новый подход, новый способ обоснования социального знания. Отсюда и правомерность названия «новая наука».
Знаменательно, что этот свой труд Вико написал не на латыни — интернациональном языке науки того времени, а на родном ему языке. Это делает его продолжателем Галилея, стремившегося расширить возможности родной речи, чтобы ей стала доступна не только образность поэзии, но и отвлеченность науки. Так как общенациональный итальянский язык тогда еще не вполне сложился, книга Вико пестрит неаполитанскими диалектизмами, затрудняющими понимание. Вико и сам видел, что не все мысли ему удалось выразить надлежащим образом, поэтому после публикации он продолжал работать над текстом, внося в него исправления, дополнения и примечания. Между тем из Венеции пришло предложение напечатать «Новую науку» в более подробном варианте, а также написать автобиографию для издававшегося там «Словаря итальянских ученых».
«Жизнь Джамбаттисты Вико, написанная им самим» (появилась впервые в 1729 году, переиздана с добавлениями в 1731 году) замечательна во многих отношениях. В истории нового времени это один из первых опытов интеллектуальной автобиографии ученого. По своим литературным достоинствам это, пожалуй, лучшее произведение Вико. О чрезвычайно абстрактных и темных материях мыслитель рассказывает с воодушевлением и страстью. Есть здесь и горечь человека, немало испытавшего в жизни… Одно лишь портит этот шедевр — длинное перечисление произведений, написанных по заказу «просвещенных» неаполитанских аристократов. Но таковы уж были нравы той эпохи, когда почти каждый ученый нуждался в знатных покровителях, чтобы работать более или менее спокойно.
Осенью 1729 года Вико закончил работу над разъяснениями и добавлениями к первому изданию «Новой науки», и огромная рукопись в 300 листов была отправлена в Венецию. Печатание книги уже началось, когда Вико, оскорбленный неуважительным отношением к нему издателя, затребовал рукопись обратно. Напечатать рукопись таких размеров в Неаполе не было никакой возможности. Поэтому Вико, не дожидаясь возвращения отосланных в Венецию материалов, решил заново переработать текст первого издания. За три с половиной месяца (это точно установлено биографами) он написал практически новую книгу, включив в нее из первого варианта «Новой науки» всего лишь несколько отрывков. Это был последний взрыв творческой активности философа. «Вторая Новая наука» вышла в свет в 1730 году под названием «Пять книг Джамбаттисты Вико об Основаниях Новой Науки об общей Природе Наций», когда автору исполнилось 62 года.
Затем как-то быстро наступила старость, но, по счастью, годы одряхления принесли почет и благополучие. В 1734 году на престол Неаполитанского королевства взошел Карл III Бурбон. По сему случаю Вико написал панегирик и был назначен королевским историографом с подобающим этому званию содержанием. Так за десять лет до смерти ученый избавился от материальных забот. Молодой премьер молодого короля Бернардо Тануччи, прозванный «итальянским Тюрго», повел либеральную политику, католические опричники и их добровольные помощники на время присмирели. Чувствуя упадок сил, Вико хлопочет о передаче кафедры сыну Дженнаро. С помощью влиятельных друзей ему это удалось (тем более что Дженнаро был прилежный, воспитанный и образованный молодой человек, правда, без всякой искры божьей, что, как тогда считали, обычному университетскому профессору было и ни к чему). С 1741 года Вико окончательно удаляется от дел, но не прекращает работы над главной своей книгой, перерабатывая текст для нового издания. В ночь на 23 января 1744 года его не стало. Спустя несколько месяцев вышла в свет «Третья Новая наука».